中国农业银行关于印发《中国农业银行对外提供外汇担保管理办法》和《中国农业银行对外提供外汇担保操作规程》的通知

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中国农业银行关于印发《中国农业银行对外提供外汇担保管理办法》和《中国农业银行对外提供外汇担保操作规程》的通知

中国农业银行


中国农业银行关于印发《中国农业银行对外提供外汇担保管理办法》和《中国农业银行对外提供外汇担保操作规程》的通知
中国农业银行




各省、自治区、直辖市分行,各直属分行:
根据国家外汇管理局《境内机构对外担保管理办法》和《境内机构对外担保管理办法实施细则》,为适应我行对外担保业务发展的新情况,总行对1993年下发执行的《中国农业银行对外提供外汇担保试行办法》和《中国农业银行对外提供外汇担保内部管理规程》(农银发[1993]319号)? 辛诵薷摹O纸薷暮蟮摹吨泄┮狄卸酝馓峁┩饣愕19芾戆旆ā泛汀吨泄┮狄卸酝馓峁┩饣愕12僮鞴娉獭废路⒏忝牵胱裾罩葱小1景旆ㄗ?998年1月1日起施行,原办法和规程同时废止。
备用信用证业务视同对外担保业务,纳入本办法管理,《中国农业银行备用信用证业务管理暂行规定》(农银发[1993]338号)同时废止。
各级行不得提供以国内企业为受益人的外币担保;以国内企业为受益人的其他担保,不适用本办法。
实施过程中如有问题,请与总行(国际业务部)联系。
附:一 中国农业银行对外提供外汇担保管理办法
附:二 中国农业银行对外提供外汇担保操作规程


第一章 总则
第一条 为了进一步加强中国农业银行对外担保业务的管理,规范对外担保行为,根据《中华人民共和国担保法》和国家外汇管理局《境内机构对外担保管理办法》等有关法规,制定本办法。
第二条 本办法所称对外担保,是指经国家外汇管理局或其分支局批准,以中国农业银行名义,通过保函、备用信用证形式向境外机构或境内的外资银行、中外合资银行或外资、中外合资非银行金融机构(以下简称受益人)承诺,当被担保人(以下简称申请人)未给付时,由中国农业银行
偿付一定金额外汇资金的保证。
第三条 凡依法注册的已经办理年检的境内中资企业、中外合资企业和境内机构在境外注册的全资附属企业及中方参股企业,有合法可靠的资金来源,均可以向中国农业银行申请对外担保。
第四条 各省、自治区、直辖市分行,各直属分行(以下简称各省级分行)有权办理对外担保业务,各分行未经总行同意不得将对外担保权下放给辖属机构。
第五条 各省级分行不得采用以本票、汇票、财产抵押或权益质押等形式对外担保;对经办离岸业务的机构在境外筹措离岸资金不予担保;原则上不提供对外反担保。
第六条对于联合担保,中国农业银行只承担担保份额下的“分别责任”,不承担连带责任。

第二章 对外担保的种类
第七条 依据申请人的要求,可提供以下对外担保:
(一)融资担保;
(二)融资租赁担保;
(三)补偿贸易项下的现汇履约担保;
(四)透支担保;
(五)延期付款担保;
(六)境外工程承包项下的担保(投标担保、履约担保、预付款担保);
(七)非补偿贸易项下的进口付款担保;
(八)进出口贸易项下的担保(履约担保、预付款担保等);
(九)其他具有对外债务性质的担保。

第三章 对外担保的对象和条件
第八条 对经营亏损企业不予对外担保。
第九条 对中外合资企业外方投资比例部分对外债务不予对外担保,对合资企业注册资金不予对外担保。
第十条 为房地产发展商提供对外按揭担保须符合以下条件:
(一)发展商应得到政府有关部门的楼宇外销许可或批准;
(二)发展商外销楼宇已投入资金应超过总投资的70%。
第十一条 申请人为境外机构的,应当符合下列条件:
(一)申请人为境外贸易型企业的,其净资产与总资产的比例原则上不得低于10%;
(二)申请人为境外非贸易型企业的,其净资产与总资产的比例原则上不得低于15%。
第十二条 符合下列条件者,可申请对外担保:
(一)有履行涉外合同能力,有外汇资金来源的企业法人和其他经济实体;
(二)申请人必须在中国农业银行开有结算账户;
(三)有关合同、协议的内容符合国家有关规定和批准程序,并根据不同情况,持有进、出口许可证及配额等合法文件;
(四)反担保落实且符合《中华人民共和国担保法》的规定要求;
(五)经中国农业银行及其他可靠机构咨询,受益人资信良好。
第十三条 符合上述条件者可向中国农业银行提出申请,填制规定格式的对外担保申请书,并提供中国农业银行审查和评估所需要的资料。

第四章 对外担保的收费
第十四条 各省级分行办理对外担保业务应向申请人收取担保费。担保费根据总行的对外担保收费标准收取;各省级分行在办理对外担保业务时,可以根据项目的风险程度、担保金额、担保期限、受益人资信、反担保落实情况等综合考虑,在30%的幅度内提高或降低费率;特殊情况由? 鞣中杏肷昵肴诵倘范āT蛏希杖〉17训谋抑钟τ攵酝獾15谋抑窒嗤?
第五章 对外担保的监督与执行
第十五条 办理对外担保业务后,各省级分行应加强对申请人的监督检查,及时了解其生产、经营、财务状况。要求申请人随时报送有关工程进度、生产、财务报表及对外担保资金的使用情况等材料,督促申请人积极履行基础合同项下的各项义务。当申请人签订的其他合同可能影响中
国农业银行对外担保权益时,必须从严把关,采取措施保护中国农业银行的合法权益。
第十六条 中国农业银行对外担保只处理保函或备用信用证中规定的单据和证明,对涉及商务纠纷不负任何责任。在处理单据或证明时,对其真伪性、法律效力性及邮寄过程中之延误、遗失等问题均不负责任。
第十七条 当受益人按保函或备用信用证规定索偿时,中国农业银行审查有关单据、证明并认定符合索偿条件后,无需事先征得申请人的同意即可对外付款。
第十八条 一俟收到受益人的索偿要求,中国农业银行即有权向申请人、反担保人进行追偿。申请人、反担保人未履行义务时,中国农业银行有权采取必要措施和诉诸法律解决。

第六章 附则
第十九条 本办法由中国农业银行总行负责制定、解释和修改。
第二十条 本办法自1998年1月1日起施行。



为规范中国农业银行对外担保行为,根据《中国农业银行对外担保管理办法》,制定本规程。

第一章 职责与权限
第一条 总行负责对各省、自治区、直辖市分行,各直属分行(以下简称各省级分行)对外担保业务的授权;审批属总行审批权限内的对外担保项目和担保函;对省级各分行的对外担保业务进行检查、督导及组织业务培训。
第二条 各省级分行负责受理、按权限审批、上报对外担保项目及以保函、备用信用证形式出具的对外担保条款(以下简称担保函),对外正式出具担保函,收取担保费,对担保项目进行监管,并对由此产生的直接后果承担经济和法律责任;并负责到国家外汇管理局或其授权的分支局办
理对外担保的申请、登记、履约核准、展期等手续。
第三条 各分行应与担保项目所在地经办行签订内部管理协议,明确双方的权、责、利关系,以加强对外担保项目的管理。
第四条 总行对各省级分行的对外担保实行余额总量控制。对外担保余额、境内外汇担保余额及外汇债务余额之和与自有外汇资金的比例,一类行不得超过20倍,二类行不得超过15倍,三类行不得超过10倍。余额超过总量控制以上者,能否继续办理对外担保业务需经总行审查批准。
第五条 对同一申请人的外汇贷款余额、外汇担保余额之和(按50%计算)不得超过各分行自有外汇资金的30%。
第六条 借款担保、融资租赁担保、补偿贸易项下的现汇履约担保、透支担保和一年期以上的延期付款担保,无论金额大小一律报总行及国家外汇管理局审批;
三类行无权对外提供借款担保,如有特殊需要,须报总行批准后方可对外提供借款担保;
承包工程项下的投标担保、履约担保、预付款担保、非补偿贸易项下的进口担保和不超过一年的延期付款担保等实行担保授信总额度和单笔审批权限双向控制:每年年初总行将根据各分行的情况确定其总的担保授信额,单笔的审批权限遵照总行对各分行的业务授权执行。
第七条 各省级分行审批权限以内的担保项目,由各省级分行自行审批;超过各省级分行审批权限的担保项目必须报总行审批。各省级分行办理的第一笔对外担保业务不论金额大小均应报总行审批。
第八条 各省级分行应建立健全对外担保业务的内部管理制度,明确经办人员和负责人员的权限和责任范围。
第九条 对外担保的有关法律文件,须经有涉外经验的律师审查。

第二章 主要对外担保种类释义
第十条 根据申请人与受益人签订的有关合同(如商务合同、贷款合同等,以下简称基础合同),中国农业银行可提供下列对外担保:
(一)融资担保:系指为申请人向境外机构、境内三资银行或境内三资非银行金融机构(受益人)融资提供还本付息保证。
(二)融资租赁担保:系指以租赁方式进口设备,向出租人(受益人)担保,当承租人(申请人)未按合同规定的期限付给租金,由中国农业银行承付担保函规定金额的租金。
(三)投标担保:系指向招标人(受益人)担保,当投标人(申请人)中标后,不与招标人签约,中国农业银行将在对外担保的范围内向招标人支付规定金额的保证金。
(四)履约担保:系指向受益人担保,当申请人与受益人签订合同后,申请人未能在规定的时间内履行合同,中国农业银行将按担保函规定金额赔付受益人。
(五)预付款担保:系指向受益人担保,如申请人未能履行基础合同中规定的退还预付款义务时,则中国农业银行负责偿还担保函规定金额(或未还部分)的预付款。
(六)进口付款担保包括两种:(1)验货付款:系指向卖方(受益人)担保,当买方(申请人)或中国农业银行在货到且经验收与合同规定的条款相符后,保证支付货款;(2)技术交易验收付款:系指向卖方(受益人)担保,当买方(申请人)或中国农业银行在收到技术资料且经检查与合同相符后
,保证支付货款。
(七)延期付款担保:在进口设备时,向卖方(受益人)担保,在中国农业银行陆续收到国外装船单据且达到合同金额的一定比例起,或在卖方完成发货义务后一定时间内,从规定的时间开始,按对外担保函规定,分次按期支付货款。
(八)补偿贸易担保:系指向设备、技术供给方(受益人)担保,如设备、技术进口方(申请人)在收到与合同规定相符的设备、技术及回购信用证和设备试运转合格证后,由于申请人的原因,未能按合同规定将产品交给设备供给方或由其指定的第三者,又不能以现汇偿还价款,中国农业银
行负责按对外担保金额(含延期付款的利息)代偿。
(九)来料加工、来样加工或来件装配担保:系指向供料、供样、供件方(受益人)担保,如进料、进样、进件方(申请人)收到与合同相符的原料、样品、元件、回购信用证或加工费后,申请人未能按合同规定将成品交付给供料、供样、供件方或由其指定的第三者,又不能以现汇偿付来料
、来样、来件的价款,中国农业银行负责按对外担保金额赔付。
(十)分包担保:系指向头包或总包(受益人)担保,当二包或分包(申请人)未按合同规定履行其义务时,中国农业银行按担保函金额偿付头包或总包。
(十一)质量担保:系指向买方(受益人)担保,如货物质量不符合合同规定,卖方(申请人)又不能更换或维修时,由中国农业银行按担保函规定金额赔偿买方。
(十二)维修担保:系指向工程业主(受益人)担保,在工程质量不符合合同规定,承包方(申请人)又不能维修时,由中国农业银行按担保函规定金额赔付工程业主。
(十三)关税保付担保:系指为申请人到国外施工或举办展览时向外国海关(受益人)提供的担保,保证在施工完毕或展览结束后如转卖或出售施工机械或展品,则向该国海关缴纳不超过担保函限额的税金。
(十四)账户透支担保:系指为承包工程的公司(申请人)在外国施工时,申请在当地银行(受益人)开立透支账户提供的对外担保。
(十五)保释金担保:系指船方或运输公司(申请人)因货物短缺、残损而使货主遭受损失,或因碰撞等其他事故造成货主或他人损失,在确定赔偿责任前,被当地法庭下令扣留船只或其他财产,须缴纳保释金方予放行时,向当地法庭提供的担保。
第十一条 根据业务发展的需要,也可提供上述15种以外的其他种类的对外担保。

第三章 对外担保的审批程序
第十二条 具备规定条件者,直接向各省级分行提出申请,填写对外担保申请书,同时报送以下材料:
(一)担保项目可行性研究报告和政府主管部门批准件及其他有关批复文件;
(二)担保项下基础合同意向书;
(三)外商投资企业外方投资比例部分的落实情况及外经贸部的批准证书;
(四)担保合同意向书(载明担保金额、期限和融资成本等);
(五)反担保承诺函及相关物业抵押材料;
(六)担保函格式(如受益人主动要求出具担保函格式);
(七)申请人的基本情况,经注册会计师审计并加盖其所在会计师事务所公章或签名的申请人的动态财务报表(资产负债表、损益表及审计报告);
(八)受益人的资信材料;
(九)中国农业银行认为有必要提供的其他材料。
第十三条 收到对外担保申请后,各省级分行应对以下方面进行审查:
(一)申请人的基本情况,主要审查申请人的法人资格、经营管理水平和财务状况,包括申请人的名称、法定地址、法人代表、注册资本、近三年的生产、经营、管理情况、申请人的资产状况以及其资产设定抵押、担保的状况;如果是新建企业,要审查验资报告和中方近三年的财务状况

(二)申请人对基础合同的履约能力,重点审查还款资金来源及落实情况。
(三)受益人的资信,主要审查受益人的法人资格、经济实力及信誉,包括名称、注册地点、法定地址、法人代表、开户银行、经营及财务状况的证明文件。
(四)项目的批准文件。
(五)有关基础合同,如商务合同、借款合同,主要审查对外担保函条款与合同条款是否相关,有无矛盾,商务合同、借款合同的条件是否合理等。
(六)对外担保函的主要条款,主要审查担保函条款是否规范、严密,包括金额、受益人、保函有效期、偿付条件、开立担保函方式等,特别是担保函所要求提交的各种单据或书面证明。
(七)反担保措施,主要审查反担保措施是否符合《中华人民共和国担保法》的有关规定。对于以资产抵押作为反担保的,要认真审查抵押物的处分权、变现能力、是否足值、是否到有关部门进行登记等,抵押物的实物部分要由申请人向保险公司投足以中国农业银行为第一受益人的财产
保险,保险单、房地产的他项权利证书等交由中国农业银行管理,待担保义务解除后退还给申请人;对于由第三方提供的保证反担保,要认真审查反担保人的担保资格,连续三年的财务状况及其在银行的信誉记录等,要核实反担保人的外汇资金来源及还汇能力,没有外汇资金来源的,要核
实反担保人的人民币资金实力及是否符合外汇管理部门规定的购汇条件,同时要分析反担保人经营发展前景等。
第十四条 各省级分行审查并认定项目基本符合对外担保申请条件后,对借款担保、融资租赁担保、补偿贸易项下的现汇履约担保和一年期以上的延期付款担保,应按项目管理的要求就对外担保项目进行评估并写出评估报告。
第十五条 超过各省级分行审批权限的项目,各省级分行应将对外担保申请表及附件、项目评估报告、分行外汇资产负债表和对外担保申请一并报总行审批。
第十六条 总行审查同意后,即正式发文通知各分行。
第十七条 各省级分行接到总行同意其提供对外担保的通知后,应视具体情况将对外担保项目报国家外汇管理局审批:
(一)为境内中资企业提供的对外担保和为中外合资企业提供一年期以内(含一年)的对外担保,应报各省级分行所在地的国家外汇管理分局审批。
(二)为中外合资企业提供一年期以上(不含一年)的对外担保和为境外机构提供的对外担保,应先报各省级分行所在地的国家外汇管理分局初审,再报国家外汇管理局审批。各省级分行在国家外汇管理局办理对外担保审批手续时,应向其提供规定报送的材料。
第十八条 对外担保项目批准后,各省级分行应与申请人、反担保人签订各项法律文件。
(一)与反担保人签订反担保合同。对于以资产抵押的反担保,要核实抵押物是否已按法律程序进行抵押和保险;对于由第三方提供的保证反担保,要根据第十三条第七款的要求核实反担保人的担保资格和外汇资金还汇能力。核实无误后,与反担保人签订反担保合同。
(二)与申请人签订担保合同,约定彼此的权力和义务:
1.中国农业银行提供对外担保后,有权对申请人的生产经营状况和财务状况进行监督、检查。申请人必须将有关生产、经营、财务等方面的重大决策及时通知中国农业银行;申请人签订的其他合同可能影响中国农业银行对外担保权益时,必须事先征得中国农业银行同意,否则将视为申
请人对中国农业银行违反担保合同项下的义务;申请人必须随时按要求向中国农业银行报送有关工程进度、生产、财务报表及对外担保资金的使用情况等材料。
2.中国农业银行提供对外担保后,申请人与受益人如需修改基础合同,必须取得中国农业银行的同意。未经中国农业银行同意,中国农业银行的担保义务自行解除;申请人与受益人如需修改担保条款,必须取得中国农业银行的同意,并经中国农业银行报国家外汇管理局审批,未经中国
农业银行同意和国家外汇管理局批准,中国农业银行的担保义务不变。
3.中国农业银行依照担保函履行担保义务无须征得申请人同意,并有权向申请人追偿。
4.中国农业银行提供对外担保后,在担保合同的有效期内受益人未按基础合同履行义务,中国农业银行的担保义务自行解除。
5.中国农业银行要按规定收取担保费。
6.担保合同的主要内容包括:
(1)担保函的主要内容,特别是担保函要求提交的各种单据和书面证明;
(2)申请人的责任与义务;
(3)中国农业银行权利、义务和免责条款;
(4)申请人的违约责任;
(5)偿付方式;
(6)担保合同与担保函、反担保函的关系;
(7)生效条款。
第十九条 在完成上述程序后,各省级分行应将分行审批权限以上的对外担保项目的担保函格式(包括受益人提供的格式或受益人接受的中国农业银行提供的格式)、担保合同、反担保文件报总行审查。
第二十条 经总行审查同意后,各省级分行可对外正式开立担保函。
第二十一条 各省级分行对外开立的担保函,必须由两个对外有权签字人双签才有效。对有权签字人的要求,按总行制定的《中国农业银行对外有权签字人员授权规定》办理。
第二十二条 各省级分行审批权限的项目,应按各分行的内部管理制度审批。
第二十三条 各省级分行按月在国家外汇管理局当地分局进行对外担保登记,在每月后15天内填写对外担保登记表和对外担保反馈表,向国家外汇管理局上报上月对外担保情况。
第二十四条 各省级分行履行对外担保义务,应当经国家外汇管理局所在地分局核准。各省级分行凭国家外汇管理当地分局核准件办理对外担保履约项下的售汇及付汇手续。
第二十五条 总行审批的对外担保需要展期时,须报总行审批。各省级分行审批的对外担保需要展期时,由各省级分行自行审批。对外担保不得进行第二次或以上的展期。需要展期的对外担保必须在债务到期前30天到国家外汇管理当地分局办理展期手续。

第四章 对外担保函
第二十六条 中国农业银行开立对外担保函应做到规范、严密、符合法律程序,对外担保函的基本条款包括:
(一)担保函编号;
(二)担保申请人及受益人的名称、法定地址、开户银行;
(三)有关合同、协议、标书的编号、日期,所供货物名称、规格、数量以及工程项目名称等;
(四)担保金额;
(五)递减条款;
(六)责任条款:包括申请人、中国农业银行、受益人三方面所负责任和义务;
(七)免责条款;
(八)索偿条款:包括受益人向中国农业银行提出索偿方式、期限、渠道,应提交何种单据及证明等;
(九)生效期:中国农业银行开出保函一般自开出日起生效,但预付款退款保函,应订明收到预付款之日起生效,借款保函一般应订明对方拨交款日生效;
(十)失效期:中国农业银行开出保函应明确规定失效日期;
(十一)适用法律。
第二十七条 对受益人要求按其事先拟定的格式开立对外担保函的,各省级分行应认真审查,对条款内容明显有损于中国农业银行权益,增大中国农业银行担保风险的,可不予受理。如担保函中规定有中国农业银行对受益人的索赔无条件照付或见索即付的条款,各分行应建议申请人力
争修改这一条款。
第二十八条 原则上不接受对中国农业银行开立的担保函由其他银行加具保兑的要求。
第二十九条 原则上不接受国外银行委托转开担保函或对其他银行开来的担保函加具保兑的要求。
第三十条 各省级分行对外开立担保函,应争取适用中国的法律。如受益人不接受,可规定按第三国(如瑞士、英国等)法律解释。原则上不接受规定适用受益人所在国法律的担保函条款。
第三十一条 自拟文字对外开立担保函时,各省级分行应先把担保函文稿送申请人确认,再向外开出。
第三十二条 原则上不出具有转让条款的对外担保函,如有特殊情况需征得总行同意并报国家外汇管理局批准。

第五章 对外担保收费标准
第三十三条 各省级分行办理对外担保业务应向申请人收取担保费。原则上按对外担保币种收取相同币种的担保费,年费率为1.2%~2%,具体收费标准按照总行下发的中国农业银行外汇业务费率表执行。各省级分行在办理对外担保业务时,可根据对外担保的性质、项目风险程度、担保
金额、担保期限、申请人资信、反担保和抵押等方面的具体情况,在30%的幅度内提高或降低费率,特殊情况由各分行和申请人协商确定。

第六章 内部监管与报告制度
第三十四条 各省级分行正式出具的对外担保均应按总行制定的会计制度,用表外对外担保科目核算并及时填制会计传票入账。对外担保金额发生变化时(如自动减额、修改金额、履行赔付、对外担保函失效等),必须相应调整原已入账的金额。
第三十五条 开立的对外担保函实行统一编号。
第三十六条 担保函对外开立后,各省级分行应随申请人履行责任义务的进度及时办理减额和注销手续,以避免承担不应承担的责任。
第三十七条 各省级分行应加强对外担保业务管理,建立健全对外担保项目档案。
第三十八条 各省级分行应按《中国农业银行对外担保管理办法》规定,要求申请人按期报送有关报表。发现问题,及时采取补救措施。
第三十九条 当申请人确实无力履约又无补救措施时,各省级分行必须履行担保义务代为偿付。代偿后应及时落实追偿措施。在代偿后20天内将履约原因、追偿措施等情况报告总行。
第四十条 开办对外担保业务的各省级分行,应在每季度结束后的20天之内向总行报送中国农业银行对外担保季度汇总表、每半年结束后的30天内向总行报送中国农业银行对外担保项目基本情况统计表(半年报)和担保合同执行情况的文字说明(内容包括担保项目的生产、建设情况、效? 媲榭觥⒃ぜ瓶赡芊⑸奈侍饧翱刹扇〉慕饩龃胧?。

第七章 罚则
第四十一条 对违反《中国农业银行对外担保管理办法》和《中国农业银行对外担保内部管理规程》的规定办理对外担保业务的分行,总行将视情节轻重,给予警告、通报批评、暂停或者撤销该行对外担保资格等处理,对情节特别严重者,要追究领导人员的责任。对造成严重后果者,
要依法追究刑事责任。

第八章 附则
第四十二条 本规程由中国农业银行总行负责制定、解释和修改。
第四十三条 各分行可根据本规程制定实施细则,并报总行备案。
附:附件及表格(略)



1998年1月8日
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关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知


国食药监注[2007]213号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  为规范和指导中药、天然药物研究工作,保证研发质量,国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                            二○○七年四月十五日


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1品种概况
  1.2主要研究结果总结
  1.3综合分析与评价
  2.申请生产
  2.1品种概况
  2.2主要研究结果总结
  2.3综合分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  2.主要研究结果总结
  3.综合分析与评价
  三、参考文献
  四、著者

       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面,对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼,强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下,对申报品种进行综合分析与评价,以期得出科学、客观的结论。
  不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求,并结合品种的特点,在具体内容上有所侧重或取舍。
  本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.品种概况
  简述基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂,应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材,是否对原料来源进行过调研。
处方来源,申报的功能主治(适应症),用法用量及折合原料药量〔临床拟用量,按60kg体重计算的g(mg)/kg或g(mg)原药材/kg〕、用药特点,拟定疗程。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道,相关的研究进展情况。
  简述研发背景和研发过程,包括知识产权方面内容。
  申报单位、全部试验单位(分别描述药学、药理毒理及临床试验单位)。

1.2.主要研究结果总结
  1.2.1 药学
  简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种,说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器。

  1.2.2 药理毒理
  简述药效学试验结果,重点说明支持功能主治(适应症)的试验结果。
  简述一般药理学的试验结果。
  简述急性毒性试验的主要结果,重点描述毒性反应,提供半数致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)或最大给药量。
  简述长期毒性试验的主要结果,包括受试动物,剂量组别,给药途径,给药周期,安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。
  简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。
  简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。
  简述动物药代动力学(吸收、分布、代谢与排泄)的特征,提供主要的药代动力学参数。

  1.2.3 临床
  简述处方来源、应用、筛选或演变过程,说明处方合理性的依据。如按中医理论组方,应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用,如有相关的临床应用经验,还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。
  简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;申请注册药物的特点和拟临床定位。
  简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕拟选适应病症,结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究,需说明理由。

  1.3.综合分析与评价
  根据研究结果,结合立题依据,对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联,权衡临床研究的风险/受益情况,为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

  1.3.1 质量可控性
  根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展,结合所拟定的适应病症,评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性,分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性,综合评价质量可控性。

  1.3.2 安全性
  根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症,结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,对其安全性进行综合分析和判断。
  根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度,分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系,以及与临床拟用剂量的倍数关系,判断安全范围,提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标(包括安全性指标和药代动力学参数),综合评价安全性。
  处方中含有毒性药材或毒性成分时,应结合工艺、质量标准研究情况,分析药学研究与毒理学研究的相关性,综合评价安全性。
  当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时,应结合药学研究等情况和文献资料,分析其毒性产生的可能原因,综合评价安全性。

 1.3.3 有效性
  从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展,药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面,对申报品种的有效性进行综合分析和判断。
  根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量,为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果,应结合药效学试验结果,为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。
  综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况,评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析,做出其能否进行临床试验的评价。

  2.申请生产
  2.1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。
  处方来源,功能主治(适应症)。处方中君、臣、佐、使及各自功用(如非按照中医理论组方,可略)。用法用量、用药特点。
  适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;简述与国内外已上市同类品种的比较,申请注册药物的特点和临床定位。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道。
  临床批件情况(获批件号和批准时间,批件中“审批结论”具体内容及完成情况)。
  临床试验时间、临床试验病症、病例数。
  临床试验负责单位,临床试验参加单位数目。

  2.2.主要研究结果总结
  2.2.1 药学
  简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种,说明现工艺和原工艺的异同。
  简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
  简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

  2.2.2 药理毒理
  简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。
根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果,简述其药理毒理作用和药代动力学过程。
  简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。

  2.2.3 临床
  简述试验主要目的,随机、对照、盲法的设计与实施,诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容,观察指标,疗效标准和评价方法;给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定;质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
  简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素:受试人群特征,包括人口统计学特征,疾病分级、其他潜在的重要变异,排除人群,特殊人群,讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别;病例入选情况,研究观察周期,研究终点的选择是否合理;研究结果的临床价值/意义。
  描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。
  简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕适应症结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。

2.3.综合分析与评价
  应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中,以突出申报品种的特点。根据研究结果,结合立题依据,对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上,对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。

  2.3.1 质量可控性
  从质量可控的角度出发,分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系,评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应,应进一步分析原因,说明相应的解决方法。

  2.3.2 安全性
  以临床试验结果为依据,结合受试人群特征及药理毒理试验结果,综合评价申报品种的安全性,归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。
  说明非预期的安全性问题并予以分析,同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。
  当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时,要回溯药理毒理试验结果,并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展,对其安全性进行综合分析和判断,为临床安全用药提供参考。

  2.3.3 有效性
  以临床试验结果为依据,针对临床试验所选受试人群的特点,分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治(适应症)。
  评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  综合评估对所选适用人群的受益情况,评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。

  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称、国家标准的出处,申报品种的处方(组成、剂量)、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。
  申报单位。

  2.主要研究结果总结
  2.1.药学
  说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。
  说明原料、辅料法定标准出处。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果,说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

  2.2.药理毒理
  根据需要提供相关研究结果。

  2.3.临床
  质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致,如有修改之处,需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药,提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。
  如需要进行临床研究,参考新药的格式和要求。

  3.综合分析与评价
  围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析,评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性,如有修改,应说明理由。同时,说明质量标准的完善情况。

  三、参考文献
  1.ICHharmonisedtripartiteguideline.OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4.

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1主要研究结果总结
  1.2分析与评价
  2.申请生产
  2.1主要研究结果总结
  2.2分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  2.分析与评价
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

  一、概述
  中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写,引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价,关注药品研究的科学性和系统性,从而提高药品研究开发的水平。
  药学研究内容包括原料药〔包括药材(含饮片)、提取物(含有效部位、有效成分)、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究(包括直接接触药品的包装材料或容器的选择)等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
  本指导原则主要内容包括:新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请;新药申请又包括申请临床研究和申请生产。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.主要研究结果总结

  1.1.1 剂型选择及规格的确定依据
  根据试验研究结果和/或文献,简述剂型选择及规格确定的依据。

  1.1.2 制备工艺的研究
  简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种,还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。
  简述制备工艺参数及确定依据,如:提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。
  简述中试研究结果和质量检测结果,包括批次、投料量、辅料量、中间体得量(率)、成品量(率)。说明成品中含量测定成分的实际转移率。
评价工艺的合理性,分析工艺的可行性。

1.1.3 质量研究及质量标准
  原料药、辅料的质量标准:
  说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料,说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报,简述结果。
说明是否建立了中间体的相关质量控制方法,简述检测结果。
  成品质量标准:
  鉴别:简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果,包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准(草案)正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。
  检查:说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度,如:重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。
  浸出物测定:说明是否建立了浸出物测定方法,简述检测结果。
  含量测定:说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究,简述研究结果。
  简述样品的自检结果。
  评价所制订质量标准的合理性和可控性。

  1.1.4 稳定性研究
  简述稳定性考察结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的,还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。

  1.2.分析与评价
对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性,初步判断稳定性。

  2.申请生产
  2.1.主要研究结果总结
  2.1.1 临床批件情况
简述临床批件内容,包括:批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。

  2.1.2 生产工艺
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。
  若确需改变,说明改变的时间、内容及合理性,是否按照有关法规进行了申报。
简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等,说明工艺是否稳定、合理、可行。

  2.1.3 质量研究及质量标准
  简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高,并说明其内容及依据。
  简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

  2.1.4 稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  2.1.5 说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.2.分析与评价
  对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。

(二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  1.1 生产工艺
  简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。
  简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量(率)、成品量(率)等。

  1.2.质量研究及质量标准
  参照新药申请要求。
  简述质量标准的主要内容,说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高,对新增或修订的内容予以说明。

  1.3.稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  1.4.说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.分析与评价
与已有国家标准药品比较,说明日用原料药量、工艺的一致性,说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.中药新药研究的技术要求.国家药品监督管理局.1999年

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  1.研发背景
  2.主要药效学试验
  3.一般药理学试验
  4.急性毒性试验
  5.长期毒性试验
  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  7.致突变试验
  8.生殖毒性试验
  9.致癌试验
  10.动物药代动力学试验
  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
  2.安全性分析及评价
  3.药代动力学特征分析及评价
  4.药理毒理综合分析及评价
  5.药理毒理与其它专业间的相关性分析
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求,结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
  本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容,引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。
  本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求,对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。
  本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述,建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结,不宜对试验结果进行简单罗列,不必列出具体试验数据等。

1.研发背景
  简要说明文献情况。如果有临床应用史,需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。
  简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究(主要指药效学筛选研究,如配伍或配比筛选等)。若有相关研究,简述主要研究结果。
  简要说明是否有相关研究成果(奖项、论文、专利等)。

  2.主要药效学试验
  2.1.试验方法和结果总结
  简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据,重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要,先体内、后体外的顺序描述,主要包括:动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,与临床拟用量的倍数关系等)、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表1),也可自行设计表格。

              表1 主要药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 模型/方法 途径    给药情况    起效剂量 与临床拟    主要试验结果
             剂量/浓度 频次/时间      用量的关系 (有明确作用的结果)
────────────────────────────────────────────
  1
  2
  3
......
────────────────────────────────────────────
  2.2 作用机制的研究
  若对受试物进行了有关作用机制的研究,简述其主要研究结果。
  若有相应的国内、外文献报道,简要描述主要文献结果。

  3.一般药理学试验
  简要描述动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,相当于药效学剂量或临床拟用量的关系)及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表2),也可自行设计表格。

                 表2 一般药理学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要试验结果
     选择 途径 剂量 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
精神神经系统:
 一般行为
 自主活动
 机能协调
 催眠协同
  其它
────────────────────────────────────────────
心血管系统
 呼吸系统
  其它
────────────────────────────────────────────

  4.急性毒性试验
  简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验,包括动物、给药途径和给药剂量(与临床拟用剂量的倍数关系)。对试验结果的描述应包括:毒性反应(毒性反应类型及程度,出现时间、持续时间及恢复时间,出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系);死亡情况(濒死动物症状,死亡时间,解剖及病理检查);观察期结束时的肉眼或病理(肉眼观察有变化时)检查情况;半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)等。尽量描述性别差异及毒性靶器官,并分析可能的致死原因。

  5.长期毒性试验
  简要描述不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)的长期毒性试验,包括动物种属、给药途径、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果,如一般表现,体重,进食量,心电图,血液学,尿常规,血生化,骨髓象,脏器重量或系数,组织病理学检查;动物死亡情况,包括濒死症状、死亡动物检测结果;及其他检查结果等。
明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官,剂量-毒性及时间-毒性关系。
如果进行了毒代动力学研究,则应描述相应的试验方法和结果。

  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  6.1.过敏性试验(全身主动/被动皮肤过敏试验)
简要描述试验方法,包括动物、剂量组别及对照组(包括阴性及阳性对照)、致敏方式(途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等)、激发方式(途径、剂量/浓度)。简要描述试验结果,包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等,以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。

6.2.溶血性试验
  简要描述体外和/或体内试验方法、受试物(是否为临床拟用制剂,批次)、对照组的设立、试验结果(如溶血发生的时间及试管号)。

  6.3.局部刺激性试验

  6.3.1 血管及肌肉刺激性试验
  简要描述试验动物、剂量组别、给药方式(途径、浓度、速度、频次)、观察时间及试验结果(如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等)。

  6.3.2 皮肤刺激性试验
  简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式(部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次)及试验结果(肉眼观察、评分、组织病理学检查结果,是否有全身毒性表现,毒性发生时间及消退时间等)。

  6.4.依赖性试验
  简要描述身体依赖性试验方法及试验结果,包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。
简要描述精神依赖性试验方法及试验结果,包括自身给药试验等。

  7.致突变试验
  7.1.微生物回复突变试验
  简要描述菌株、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.2.染色体畸变试验
  简要描述细胞、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.3.微核试验
  简要描述动物、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药途径、试验方法(如骨髓采样等)及试验结果等。

  8.生殖毒性试验
  8.1.一般生殖毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径、给药时间(如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间)、观察指标及试验结果等。

  8.2.致畸敏感期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  8.3.围产期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  9.致癌试验
  9.1.短期致癌试验
  简要描述不同的试验项目(如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验)的细胞或动物、剂量组别、对照组(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药方式(与细胞接触时间及培养时间,给药途径及时间)及试验结果等。

  9.2.长期致癌试验
  简要描述动物、剂量组别、对照组(包括溶媒或赋形剂对照,空白对照)、给药途径、给药时间及试验结果等。
  对上述毒理学研究结果,建议将试验结果以列表形式表示(参见表3),也可自行设计表格。

                  表3 毒理学研究总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要研究结果
     选择 剂量 途径 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
 急性毒性试验
 长期毒性试验
特殊安全性试验
  刺激性
  血管刺激性
  肌肉刺激性
  皮肤刺激性
  .......
   溶血性
   过敏性
  全身主动
  皮肤被动
 依赖性试验
────────────────────────────────────────────
  致突变试验
   回复突变
  染色体畸变
   微核试验
   致畸试验
  一般生殖毒
  致畸敏感期
   围产期
   致癌试验
   短期致癌
   长期致癌
────────────────────────────────────────────
注:根据所进行的试验项目对表中内容进行填写,未进行的试验不必列出。

10.动物药代动力学试验
  简要描述在不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)所进行的药代动力学试验,包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态(麻醉或清醒)、生物样本测定方法、方法学确证(特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等,标准曲线,方法学质控情况等)。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果:吸收(生物利用度)、分布(血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器)、代谢(主要代谢产物,原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况)、排泄(主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量)及是否为线性动力学过程,并提供以下主要药代动力学参数:消除半衰期(T1/2)、表观分布容积(Vd)、血药峰浓度(Cmax)、血药达峰时间(Tmax)、血药浓度曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等。
  简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。
  对需要进行药代动力学研究的复方制剂,应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。

  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
重点分析主要药效学试验的量效关系(如起效剂量、有效剂量范围等)及时效关系(如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等),并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。

  2.安全性分析及评价
  结合一般药理学试验结果,重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系(中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围)、时间反应关系(毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间)、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度,或最大耐受量等。
  受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。
分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系,明确其毒性作用特点。
  综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性,种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性;静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性;体外试验与体内试验结果的相关性;啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

  3.药代动力学特征分析及评价
  重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征,如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系(是否为线性动力学过程)。
  分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性,以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。

  4.药理毒理综合分析及评价
  分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系,与临床拟用量的倍数关系,初步判断其安全范围。
  分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系,吸收速率与起效时间的关系,作用维持时间与药物消除速率的关系。
  若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾,应分析其可能原因。

  5.药理毒理与其他专业间的相关性分析
  5.1.与药学研究的相关性分析
  综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。
  当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时,应结合制备工艺,分析其毒性产生的可能原因,并阐明工艺的合理性。
  总之,应结合药效学和毒理学研究结果,对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

  5.2.与临床研究的相关性分析
  分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系,主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。
  分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系,提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。
  分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则(包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等)
  3.中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范
  4.中药、天然药物药代动力学会议纪要
  5.新药申报资料形式审查要点

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哈尔滨市超限运输车辆行驶农村公路管理办法

黑龙江省哈尔滨市人民政府


哈尔滨市人民政府令
(第126号)


  《哈尔滨市超限运输车辆行驶农村公路管理办法》已经2004年12月21日市人民政府第31次常务会议通过,现予发布,自2005年2月1日起施行。

                            
市长 石忠信
                           
二00五年一月四日

哈尔滨市超限运输车辆行驶农村公路管理办法




  第一条 为了加强对超限运输车辆行驶农村公路的管理,维护农村公路完好,保障农村公路安全畅通,根据《中华人民共和国公路法》、《黑龙江省公路条例》等有关法律、法规规定,结合我市实际,制定本办法。


  第二条 本办法适用于本市行政区域内超限运输车辆行驶农村公路的管理。
  本办法所称农村公路是指列入国家公路路网的县、乡级公路。


  第三条 超限运输车辆行驶农村公路的管理,实行“统一管理、分级负责、方便运输、保障畅通”的原则。


  第四条 市交通行政主管部门负责全市超限运输车辆行驶农村公路的管理。
  区、县(市)交通行政主管部门负责辖区内超限运输车辆行驶农村公路的管理。
  市、区、县(市)公路管理机构负责超限运输车辆行驶农村公路的日常管理。
  公安交通、工商行政管理等有关部门应当按照职责协助做好超限运输车辆行驶农村公路的管理工作。


  第五条 运输车辆在农村公路上行驶的限载标准:
  (一)装载集装箱的车辆车货总高度从地面算起4.2米以内,装载其他货物的车辆车货总高度从地面算起4米以内;
  (二)车货总长度18米以内;
  (三)车货总宽度2.5米以内;
  (四)二轴车辆,车货总重不超过20吨;
  (五)三轴以上车辆,车货总重不超过30吨。
  区、县(市)农村公路路面(含桥梁)承载能力高于本条前款(五)项规定的,区、县(市)人民政府可以规定本地区农村公路四轴以上运输车辆限载标准,并报市交通行政主管部门备案。


  第六条 运输车辆在农村公路超限运输不可解体货物的,其承运人应当在起运10日前按照下列规定向公路管理机构提出书面申请:
  (一)在本区、县(市)行政区域内运输的,向区、县(市)公路管理机构提出申请;
  (二)在本市行政区域内跨区、县(市)运输的,向市公路管理机构提出申请。


  第七条 承运人向公路管理机构申请超限运输车辆行驶农村公路时,除提交书面申请外,还应当提供下列资料和证件:
  (一)货物名称、重量、外廓尺寸及必要的总体轮廓图;
  (二)运输车辆的厂牌型号、自载质量、轴载质量、轴距、轮数、轮胎单位压力、载货时总的外廓尺寸等有关资料;
  (三)货物运输的起讫点,拟经过的路线和运输时间;
  (四)车辆行驶证。


  第八条 公路管理机构接到承运人的书面申请后,应当在7日内进行审查并提出书面意见。
  公路管理机构对承运人超限运输不可解体货物的申请进行审查时,应当计算行经路线的公路、桥梁的承载能力,制定通行方案;超限运输的车货总重量超过桥梁的承载能力时,还应当制定加固方案,并与承运人签订通行的有关协议。


  第九条 公路管理机构应当根据制定的加固方案,对桥梁等进行加固,保障超限运输车辆安全行驶。


  第十条 公路管理机构进行桥梁加固、护送超限运输车辆、修复因超限运输车辆通行损坏公路、桥梁等设施所需的费用,由承运人承担。


  第十一条 公路管理机构批准超限运输车辆行驶农村公路时,应当签发《超限运输车辆通行证》。


  第十二条 运输车辆应当凭《超限运输车辆通行证》,按照批准的时间,在指定的公路上行驶。
  超限运输车辆的型号和运载的物品,应当与《超限运输车辆通行证》载明的内容相一致。


  第十三条 任何人不得涂改、伪造、租借、转让《超限运输车辆通行证》。


  第十四条 公路管理机构应当在农村公路的桥梁、隧道及渡口设置限载、限宽、限高标志。


  第十五条 四级公路、等外公路和技术状况低于三类的桥梁,不得进行超限运输。


  第十六条 超限运输车辆未经交通行政主管部门依法批准,不准在农村公路上行驶。


  第十七条 在春融期间(3月15日至6月15日),禁止运输车辆超过规定重量限载标准在砂石或者渣油铺设的农村公路上进行运输。


  第十八条 超限运输车辆通过桥梁时,时速不得超过5公里,并且应当匀速居中行驶,不准在桥上制动、变速或者会车。两辆以上超限运输车辆不准连续通过桥梁。


  第十九条 交通行政主管部门按照规定程序报审批机关批准后,可以在农村公路设立超限运输车辆检测站和设置检测装置,对超限运输车辆进行检测。


  第二十条 对违反本办法规定有下列行为之一的,由市或者区、县(市)公路管理机构责令卸载货物或者停止违法行为,可并处500元以上1000元以下的罚款,构成犯罪的,依法追究刑事责任:
  (一)在农村公路上擅自超限运输的;
  (二)超限运输车辆未按照批准的时间或者未在指定的公路上行驶的;
  (三)涂改、伪造、租借、转让《超限运输车辆通行证》的。


  第二十一条 超限运输车辆卸载货物,由承运人或者驾驶员自行卸载,需要公路管理机构提供协助和保管货物的,应当按照价格主管部门核定的标准缴纳有关费用。
  公路管理机构为承运人保存卸载货物期限最长不超过三天,逾期仍不运走的,由公路管理机构按无主货物处理,扣除相关费用后,通知当事人领取。逾期不领取的,按照有关规定上缴财政部门。


  第二十二条 承运人超限运输蔬菜、瓜果及鲜活农产品、汽油等化学危险品的,可以不卸载,公路管理机构在宣传告诫的同时,对其超限情况登记备案。对于超限登记超过三次的,由车籍所在地交通行政主管部门取消其经营性运输从业资格。


  第二十三条 超限运输车辆行驶农村公路对公路造成损坏的,公路管理机构除了依据本规定进行处罚外,还应当依据省的有关规定对承运人收取赔(补)偿费。收取赔(补)偿费,必须开具省财政部门统一印制的票据,并当场交给承运人。
  公路管理机构收取的赔(补)偿资金,应当用于公路及桥梁的修复改造,不得挪作他用。


  第二十四条 公路管理机构应当加强对超限运输车辆行驶农村公路的管理,对批准通行的超限运输车辆有条件的应当实行全程监管。


  第二十五条 公路管理机构工作人员,应当认真履行职责,依法行政,秉公办事,不准玩忽职守、徇私舞弊、滥用职权。
  对违反本条前款规定的,由所在单位或者其上级主管部门给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任。


  第二十六条 承运人拒绝、阻碍管理人员依法执行职务未使用暴力、威胁方法的,由公安部门依照《中华人民共和国治安管理处罚条例》的规定处罚;使用暴力、威胁方法构成犯罪的,依法追究刑事责任。


  第二十七条 承运人对行政处罚不服的,可以依法申请行政复议或者提起行政诉讼。


  第二十八条 罚款使用的票据和罚款的处理,按照国家和省的有关规定执行。


  第二十九条 超限运输车辆行驶农村公路涉及道路交通安全的,按照道路交通安全方面的法律、法规规定执行。


  第三十条 本办法自2005年2月1日起施行。